Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, с одной стороны таблетки выдавлен логотип компании, с другой — цифра «200».

Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.

Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-l, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном и почечно-клеточном раке у человека.

После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38–49%. T_1/2 сорафениба составляет приблизительно 25–48 ч. Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2,5–7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.

C_ss сорафениба в плазме достигаются в течение 7 дней, отношение C_max/C_min составляет менее 2.

Всасывание и распределение. C_max сорафениба в плазме достигается приблизительно через 3 ч после приема внутрь. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом препарата натощак.

При назначении пероральных доз, превышающих 400 мг 2 раза в сутки, средние C_max и AUC увеличиваются непропорционально. Связь с белками — 99,5%.

Метаболизм и выведение. Метаболизм сорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.

Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в ЖКТ благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному ЛС. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%.

При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70–85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба — пиридин N-оксид — обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9–16%. После приема сорафениба внутрь в дозе 100 мг (в форме раствора) в течение 14 дней выводится 96% от назначенной дозы, 77% — с калом, 19% — с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, в количестве 51% от назначенной дозы, определяется в кале.

Фармакокинетика в особых популяциях. Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.

Дети. Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у больных с нормальной почечной функцией и больных с легким (Cl креатинина 50–80 мл/мин), среднетяжелым (Cl креатинина от 30 до <50 мл/мин) и тяжелым (Cl креатинина <30 мл/мин) снижением почечной функции, не нуждающихся в диализе. Влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для больных с легким, среднетяжелым или тяжелым снижением почечной функции, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.

Печеночная недостаточность. Сорафениб выводится, главным образом, печенью. У больных печеночно-клеточным раком с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелым (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушениями функции печени фармакокинетические параметры сорафениба были такими же, как у больных с нормальной печеночной функцией. Фармакокинетика сорафениба у больных без печеночно-клеточного рака с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелым (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушениями функции печени была сходной с фармакокинетикой сорафениба у здоровых людей. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика сорафениба не изучена.

метастатический почечно-клеточный рак;

печеночно-клеточный рак.

повышенная чувствительность к сорафенибу или любому другому компоненту препарата;

беременность;

период кормления грудью;

детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

При следующих заболеваниях:

кожные заболевания;

артериальная гипертензия;

повышенная кровоточивость или кровотечения в анамнезе;

нестабильная стенокардия;

перенесенный инфаркт миокарда;

комплексная терапия с иринотеканом и доцетакселом.

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении Нексавара^® в ходе клинических исследований или на основе данных постмаркетингового применения, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто — ≥1/10, часто — от ≥1/100 до <1/10, нечасто — от ≥1/1000 до <1/100; редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Для нежелательных эффектов, выявленных в процессе постмаркетинговых наблюдений и для которых не удается надежно оценить частоту или установить причинную связь с приемом препарата, указано «частота неизвестна».

В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — лимфопения; часто — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ССС: очень часто — кровотечения (включая кровотечения из ЖКТ*, дыхательных путей* и кровоизлияние в головной мозг*), повышение АД; часто — хроническая сердечная недостаточность*; ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда*; нечасто — гипертонический криз*; редко — удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: часто — охриплость; нечасто — ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких* (в т.ч. пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто — эксфолиативный дерматит, акне, сухость кожи, шелушение кожи; нечасто — фолликулит, экзема, мультиформная эритема, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи; частота неизвестна — возвратный лучевой дерматит, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — диарея, тошнота, рвота; часто — стоматит (включая сухость слизистой оболочки полости рта и глоссодинию), диспепсия, дисфагия, анорексия, запор; нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, прободение ЖКТ*, повышение уровня билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит; частота неизвестна — лекарственный гепатит*.

Со стороны нервной системы: часто — периферическая сенсорная нейропатия; нечасто — синдром задней обратимой энцефалопатии*.

Психические нарушения: часто — депрессия.

Со стороны органа слуха: часто — звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, миалгия; частота неизвестна — рабдомиолиз.

Со стороны урогенитальной системы: часто — почечная недостаточность, протеинурия; редко — нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы: часто — эректильная дисфункция; нечасто — гинекомастия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз, гипертиреоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна — ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Нарушения лабораторных показателей: очень часто — гипофосфатемия, увеличение активности липазы и амилазы; часто — транзиторное повышение активности трансаминаз (ACT, АЛТ), гипокальциемия, гипокалиемия; нечасто — дегидратация, гипонатриемия, транзиторное повышение активности ЩФ; отклонение от нормального значения MHO и протромбина.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в т.ч. боль в ротовой полости, животе, костях, боль в области опухоли, головная боль); часто — астения, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, снижение массы тела; нечасто — присоединение вторичных инфекций.

*Неблагоприятные реакции могут иметь угрожающие жизни последствия или летальный исход. Такие явления происходили либо нечасто либо реже чем нечасто.

В двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях при сравнении безопасности и эффективности применения в качестве 1-й линии двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины (карбоплатин/паклитаксел и отдельно — гемцитабин/цисплатин), в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с поздней стадией немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) не удалось получить данные по улучшению общей выживаемости. Данные по безопасности в целом соответствовали ранее описанным результатам. Однако в обоих исследованиях в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины (паклитаксел/карбоплатин (соотношение рисков — 1,81, 95%, доверительный интервал — 1,19–2,74; гемцитабин/цисплатин: соотношение рисков — 1,22, 95%; доверительный интервал — 0,82–1,80). Определяющей причины этого явления выявлено не было.

Индукторы CYP3A4: препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя), могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифампицином приводил к уменьшению AUC сорафениба в среднем на 37%.

Ингибиторы CYP3A4: клиническое фармакокинетическое взаимодействие сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.

Субстраты CYP2C9: одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений ПВ и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO у всех больных, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома Р450: одновременное назначение мидазолама, декстрометорфана и омепразола, являющихся субстратами цитохромов CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19 соответственно, и 4-недельного курса сорафениба не приводило к изменению уровня экспозиции перечисленных препаратов. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что сорафениб не ингибирует и не индуцирует изоферменты из группы цитохрома Р450. В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не снижение экспозиции 6-ОН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью CYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2C8. Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводило к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдалось снижения системной экспозиции 4-ОН-циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется в основном с помощью CYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2B6.

Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами: сорафениб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, оксалиплатина и циклофосфамида.

Паклитаксел/Карбоплатин

Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м²) и карбоплатина (AUC=6) совместно с сорафенибом (≤400 мг 2 раза в день) с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба до и после назначения паклитаксела и карбоплатина. не оказывало никакого существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела.

Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м² 1 раз в 3 нед) и карбоплатина (AUC=6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза в день без перерыва в применении сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 35%, паклитаксела — на 29% и 6-ОН-производного паклитаксела — на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной. Эти данные показывают, что нет необходимости корректировать дозировку при применении паклитаксела и карбоплатина вместе с сорафенибом с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба. Остается неизвестным клиническое значение небольшого увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении с сорафенибом без перерыва в его применении.

Капецитабин

Одновременное применение капецитабина (по 750–1050 мг/м² с 1-го по 14-й дни через каждый 21-й день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза в день без перерывов в приеме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба. однако экспозиция капецитабина увеличивалось на 15–50%, а экспозиция 5-фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0–52%. Остается неизвестным клиническое значение этого небольшого или умеренного увеличения в экспозиции капецитабина и 5-фторурацила при одновременном приеме сорафениба.

Доксорубицин/Иринотекан

Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67–120% и увеличение AUC иринотекана на 26–42%. Клиническое значение данных наблюдений не известно.

Доцетаксел

Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м² однократно через каждый 21-й день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в день со 2 по 19-й день в течение 21-дневного цикла) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и С_mах доцетаксела соответственно на 36–80 и 16–32%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.

Неомицин. Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, по всей вероятности, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.

Внутрь, в промежутках между приемами пищи или вместе с пищей, содержащей умеренное количество жира, запивая стаканом воды.

Рекомендуемая суточная доза — 800 мг (4 табл. по 200 мг). Суточная доза назначается в 2 приема (2 табл. 2 раза в сутки). Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.

Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 200–400 мг 1 раз в сутки.

Рекомендации по снижению дозы или отмене сорафениба при развитии кожной токсичности представлены в таблице.

Таблица

Рекомендации по снижению дозы/отмене сорафениба при развитии кожной токсичности

Отдельные группы больных

Дети

Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.

Пожилые больные

Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола или массы тела не требуется.

Снижение функции печени

Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение сорафенибом больных со снижением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.

Снижение почечной функции

Больным с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции почек (без гемодиализа) не требуется снижения дозы сорафениба. Использование сорафениба в лечении больных, находящихся на гемодиализе, не изучено.

Пациентам с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.

Симптомы: возможно усиление побочных явлений, особенно диареи и кожных реакций.

Лечение: симптоматическое. Антидот сорафениба не известен.

Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).

Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1-й и 2-й степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых 6 нед лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение или изменяют дозы сорафениба или в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций терапию сорафенибом отменяют.

У больных, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или появления гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение ПВ/MHO, клинических признаков кровоточивости.

В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или полностью прекратить терапию сорафенибом.

Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% больных, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом следует отменить. Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится, главным образом, печенью, у больных с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.

С осторожностью назначают сорафениб вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например иринотекан).

Одновременное применение доцетаксела (в дозах 75 или 100 мг/м²) и сорафениба (в дозах 200 или 400 мг 2 раза в день) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36–80%.

При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность. Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.

Беременность, лактация, влияние на фертильность. Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 нед после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли сорафениб с женским молоком. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом.

Исследования применения сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг. В блистере 28 шт.; в пачке картонной 4 блистера.

По рецепту.

Хранить в недоступном для детей месте.